近日，清华大学化学系张新荣教授课题组与清华大学北京信息国家研究中心/医学院张奇伟教授合作，在Nature Methods上发表论文：SEAM is a spatial single nuclear metabolomics method for dissecting tissue microenvironment，提出一种在单核分辨率下进行空间代谢异质性分析的新方法（SEAM）^【1】。美国马里兰大学单细胞分析领域著名学者Peter Nemes也在此期刊文^【2】:Mass spectrometry comes of age for subcellular organelles，对该项研究工作进行了评述。Peter Nemes的评述认为，现在已经发展到了将单细胞分析推进到亚细胞层面的时代，对于细胞生化功能的理解提供了前所未有的机会，对健康和疾病研究有重要意义。

　　在亚细胞层面研究细胞的异质性和微环境是细胞生物学研究的热点和关键问题并受到很大重视。大量研究表明即使是相同类型的细胞，也因其中基因的表达及其环境因素干预会引发细胞状态、活性、功能以及分化能力的差异而产生细胞乃至细胞器的异质性。深度测序业已能够对大量细胞和细胞器中的基因和转录物进行常规筛选，但对于功能上重要的蛋白质和代谢产物的检测，我们分析化学家的技术储备还不足，特别是在亚细胞层次的研究，需要更高的空间和质量分辨率来获取细胞器的空间分布和分子组成，是目前公认的挑战性难题。有鉴于此，国家自然科学基金委刚刚发布了一个原创探索计划项目“未来生物技术”项目指南，将单细胞多维组学，亚细胞结构多维组学，无标记生物成像等列为重点资助目标，以突破目前生物成像的时空分辨率极限，解决单细胞乃至亚细胞区域的科学问题。　

　　正如Peter Nemes所述，张新荣/张奇伟等的论文将显微光学成像与TOF-SIMS的分子成像相结合。使用大约1.5µm的像素大小，可以从400×400µm2的组织区域记录多达300种离子物种的原位代谢曲线。由此产生的数据集包含了丰富的小分子信息，使得研究人员能够根据检测到的核代谢标记物描绘出感兴趣的细胞区域。作者还使用这种方法对小鼠肝脏切片中的细胞核进行分析，确定了724个不同的细胞核，同时报告了它们的代谢组。TOF-SIMS代谢组学数据集的建模揭示了细胞核化学性质不同的细胞亚群。在成功构建了基于高分辨质谱技术的细胞器空间代谢组学分析方法后，作者研究了癌症患者肝脏切片中细胞核的代谢状态，区分了肝细胞亚群与纤维化微环境的关系，这些研究有助于更好地了解肝癌的发生和发展，并有助于未来的诊断。

图1 SEAM在单核分辨率下捕捉到空间代谢异质性

　　该论文的共同通讯作者是清华大学张新荣教授、清华大学张奇伟教授和原清华大学陈阳副研究员（现中国医学科学院基础医学研究所研究员）。共同第一作者为清华大学北京信息国家研究中心博士生原致远、清华大学生命科学学院生命科学联合中心博士生周启明、清华大学化学系博士生蔡乐斯。该项目获得了国家重点研发计划，国家自然科学基金等项目的经费支持。

　　原文链接：

　　【1】https://doi.org/10.1038/s41592-021-01276-3

　　【2】https://doi.org/10.1038/s41592-021-01287-0